軍隊文職穩(wěn)定性_軍隊文職考試

解放軍文職招聘考試藥物制劑的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

發(fā)布時間：2017-09-29 09:07:56藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義對藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅使藥效降低，而且有些變質(zhì)的物質(zhì)甚至可產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。另外，藥物制劑的生產(chǎn)已基本實現(xiàn)機械化規(guī)模生產(chǎn)，若產(chǎn)品不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟上可造成巨大損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究，對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全療效具備重要意義。一個制劑產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進行處方設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品藥效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視和研究藥物制劑的穩(wěn)定性。一、 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性，主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)是提高產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。為了達到這一目的，在進行新藥的研究與開發(fā)過程中必須考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強等度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，從而篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級數(shù)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動力學(xué)的原理評價藥物的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)動力學(xué)在物理化學(xué)中已作了詳細論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容簡要的加以介紹。研究藥物的降解速度與濃度的關(guān)系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反應(yīng)速度常數(shù)；C 反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級數(shù)，n=0為零級反應(yīng)；n=1為一級反應(yīng)；n=2為二級反應(yīng)，以此類推。反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度影響的大小。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。（一）零級反應(yīng)零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級反應(yīng)的速率方程為：（12-2）積分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0時反應(yīng)物濃度，mol/L；C t時反應(yīng)物的濃度，mol/L；k0 零級速率常數(shù)，molL-1S-1。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-k0，截距為C0。（二）一級反應(yīng)一級反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其速率方程為：（12-4）積分后得濃度與時間關(guān)系：（12-5）式中，k 一級速率常數(shù)，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgC0。通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（half life），記作t1/2，恒溫時，一級反應(yīng)的t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。（12-6）對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。（12-7）反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級反應(yīng)處理。

解放軍文職招聘考試固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

發(fā)布時間：2017-09-29 09:10:28固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點若干年來，對固體藥物及其固體制劑穩(wěn)定性研究不多，因為它存在一些與溶液不同的特點：①固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；②固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不像溶液那樣可以自由移動和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn)；③一些易氧化的藥物的氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護起來，以致表里變化不一。固體劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進行實驗時，這些相的組成和狀態(tài)常發(fā)生變化。特別是在水分的存在對穩(wěn)定性影響很大。這些特點說明了研究固體藥物劑型的穩(wěn)定性是一件十分復(fù)雜的工作。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系物質(zhì)在析出結(jié)晶時受各種因素的影響，可能分子間的鍵合方式和相對排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)，如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，穩(wěn)定性也出現(xiàn)差異。但應(yīng)注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)（crystal habit）或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別稱晶型（crystal form）。另外，在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設(shè)計制劑時，要對晶型作必要的研究，弄清藥物有幾種晶型，何種晶型穩(wěn)定，何種晶型有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶體結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組分之間的相互作用可能導(dǎo)致組分的分解，如傳統(tǒng)的復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）中，由于非那西丁的毒副作用較大，逐漸改用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能是對乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或撲熱息痛的APC片劑在37℃加速試驗結(jié)果，游離水楊酸增加的情況見圖12-4。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象雖然固體藥物分解動力學(xué)與溶液不同，然而溫度對于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程來處理。有人在研究桿菌肽（bacitracin）的熱分解實驗中曾發(fā)現(xiàn)，在40℃貯存18個月殘存效價為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達到平衡。對維生素A膠丸和維生素E片劑的研究為此種平衡現(xiàn)象提供進一步的例證。采用45℃、55℃、70℃、85℃四個溫度進行實驗，測定各個溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反應(yīng)熱， 常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度。在此類問題中，如果最后達到平衡，速度常數(shù)對預(yù)測穩(wěn)定性沒有什么重要意義。

解放軍文職招聘考試藥物穩(wěn)定性試驗方法-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

發(fā)布時間：2017-09-29 09:10:54藥物穩(wěn)定性試驗方法本方法是參考國際協(xié)調(diào)會議（the international conference on harmonization, ICH）文件與我國現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則和美國藥典23版有關(guān)文獻制定的。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致；藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）至少在1～2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。一、影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗，stress" testing）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成 5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成 10mm厚薄層，進行以下實驗。1．高溫試驗 供試品開口置適宜和潔凈容器，60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。2．高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度75 5%及90 5%條件下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇氯化鈉飽和溶液（相對濕度75 1%、15.5～60℃），硝酸鉀飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。3．強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500 500lx的條件下放置10天（總照度量為120lx h），于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化，有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。在篩選藥物制劑的處方與工藝的設(shè)計過程中，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，根據(jù)藥物的性質(zhì)針對性地進行必要的影響因素試驗。二、加速試驗加速試驗（accelerated testing）是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40 2℃，相對濕度75 5%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 2℃，相對濕度 5%并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測，三個月資料可用于新藥申報臨床試驗，六個月資料可用于申報生產(chǎn)。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件即在溫度30 2℃，相對濕度60 5%的情況下?？捎肗aNO2飽和溶液（25～40℃、相對濕度64％～61.5％）進行加速試驗，時間仍為六個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點溫度計繼電器裝置，溫度可控制 1℃,而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25 2℃，相對濕度60 5%的條件下進行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30 2℃、相對濕度60 5％的條件進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20 2％的條件，（可用CH3COOK 1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22.5％）進行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。供試品三批裝入透明容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)于照度（4500 500）lx的條件下放置10天，于第五，十天定時取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定，并用照度計進行監(jiān)測，對于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝。三、長期試驗長期試驗（long-term testing）是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25 2℃，相對濕度60 10％的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月），則應(yīng)進行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計分析方法見本節(jié)第五項。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6 2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制定在低溫貯條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用 室溫 之類的名詞。對原料藥進行加速試驗與長期試驗時所用包裝可用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。四、穩(wěn)定性重點考查項目穩(wěn)定性重點考查項目見表12-3。表12-3 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考查項目表

2017公共基礎(chǔ)知識道德:道德規(guī)范具有相對穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

社會意識形態(tài)都具有相對穩(wěn)定性，而道德規(guī)范比政治規(guī)范、法律規(guī)范等其他意識形態(tài)變化速度更慢，表現(xiàn)出更大的穩(wěn)定性。經(jīng)濟關(guān)系和政治制度的變革，固然使舊的道德失去了存在的客觀依據(jù)，但由于舊道德已在漫長歲月里，變成了人們的傳統(tǒng)習(xí)慣和習(xí)俗，而且這種傳統(tǒng)習(xí)慣和習(xí)俗往往又與人們的內(nèi)心信念、情感、民族的社會心理結(jié)合在一起，因而具有更大的穩(wěn)定性。某種道德規(guī)范一經(jīng)形成便會長期存在，它比政治、法律規(guī)范的作用時間更長，范圍更廣。